Chapter 404: Osteoporosis

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА
Пациентам с типичными переломами, связанными с остеопорозом (обязательно, бедра и позвоночника), при BMD в диапазоне низкой костной массы или остеопороза следует лечить фармакологическими средствами. В большинстве руководств также предлагается рассматривать пациентов для лечения, когда Т-score DMB составляет ≤ – 2,5.

Также следует рассмотреть возможность лечения у женщин в постменопаузе с переломами или множественными факторами риска, даже если МПК не находится в диапазоне остеопороза.

Фармакологические методы лечения остеопороза являются антирезорбтивными или анаболическими.

Антирезорбтивные агенты включают лекарства с широким действием, такие как гормональная/эстрогеновая терапия и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), а также те агенты, которые специфичны для лечения остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб и кальцитонин ).

Единственным одобренным в настоящее время анаболическим агентом является  teriparatide, еще два в фазе исследвоания ( абалопаратид и ромосозумаб )

Antiresorptive Agents

Estrogens

Уменьшают bone turnover, предотвращает потерю костной массы, и вызывают небольшое увеличение костной массы позвоночника, бедра и всего тела. Эффекты эстрогена наблюдаются у женщин с естественной или хирургической менопаузой и у женщин в позднем постменопаузе с установленным остеопорозом или без него.

Эстрогены эффективны при пероральном или трансдермальном введении. У женщин, принимающих заместительную терапию эстрогенами, в среднем на 50% снижается количество переломов, связанных с остеопорозом, включая переломы бедра. Также имеется снижение риска colon cancer на 37%

Но есть побочные эффекты

  • Комбинированное лечение эстрогеном и прогестином увеличивает риск летального и нефатального инфаркта миокарда на ~ 29%,
  • Увеличение частоты инсульта на 40%,
  • Увеличение частоты венозных тромбоэмболических заболеваний на 100%
  • Повышение риска рака груди на 26%.
  • Двукратное увеличение риска деменции.

Однако, напротив, группа WHI, принимавшая только эстроген, не показала повышенного риска сердечного приступа или рака груди. Данные свидетельствуют о том, что по крайней мере некоторые из вредных эффектов комбинированной терапии связаны с прогестиновым компонентом. Кроме того, существует вероятность, согласно данным о приматах, что риск в основном возникает у женщин, у которых в течение нескольких лет до начала лечения был дефицит эстрогена.

SERM

Ралоксифен –  одобренный FDA для профилактики и лечения остеопороза, а также рака груди, но из-за  риска тромбоза глубоких вен и инсульта среди пожилых женщин не используется в возрасте старше 70.

Тамоксифен , одобренный для профилактики и лечения рака груди.

Базодоксифен, (в комбинации с конъюгированным эстрогеном) одобрен для лечения симптомов менопаузы и предотвращения потери костной массы. Базедоксифен защищает матку и грудь от воздействия эстрогена и делает ненужным использование прогестина.

Бисфосфонаты

Алендронат , ризедронат и золедроновая кислота одобрены для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и также для стероид-индуцированного остеопороза, а ризедронат и золедроновая кислота одобрены для профилактики стероид-индуцированного остеопороза.

Алендронат , ризедронат и золедроновая кислота также одобрены для лечения остеопороза у мужчин.

Алендронат

Увеличивает костную массу позвоночника на 8% и на 6% в тазобедренном суставе.

Снижает риск переломов позвонков примерно на 50%,

Обычно предпочтительна терапия один раз в неделю из-за низкой частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и простоты введения. Алендронат следует запивать полным стаканом воды перед завтраком после ночного голодания, так как бисфосфонаты плохо всасываются. Из-за возможности раздражения пищевода алендронатпротивопоказан пациентам со стриктурами или недостаточным опорожнением пищевода. Пациентам рекомендуется оставаться в вертикальном положении (стоя или сидя) t в течение как минимум 30 минут после приема лекарства, чтобы избежать раздражения пищевода, и избегать еды и жидкости (кроме воды) в течение того же времени. Все пероральные бисфосфонаты были связаны с раздражением и воспалением пищевода.

Ризедронат

Снижает риск перелома бедра у женщин в возрасте 70 лет с подтвержденным остеопорозом!

Но! Не был эффективен в снижении частоты переломов шейки бедра у пожилых женщин (80+ лет) без доказанного остеопороза.

Ибандронат 

Снижает риск переломов позвонков примерно на 40%, но не оказывает общего воздействия на переломы невертебральных органов. В ретроспективном анализе пациентов с T-оценкой шейки бедренной кости ≤ – 3 ибандронат снижал риск непозвоночных переломов примерно на 60%.

Золедроновая кислота

Это мощный бисфосфонат с уникальной схемой приема (5 мг на 15-минутную внутривенную инфузию ежегодно). Снижала риск переломов позвонков на 70%, непозвоночных переломов на 25% и переломов бедра на 40%. Эти результаты были связаны с меньшей потерей роста и инвалидностью. В популяции, получавшей лечение, был повышенный риск почти 25% острой фазы реакции у пациентов, которые ранее не подвергались воздействию бисфосфонатов (лихорадка, миалгии, головная боль, недомогание), но эффекты были кратковременными (2–3 дня).  Риск повторного перелома снизился на 35%, а смертность снизилась на 28%.

Общие побочные эффекты бисфосфонатов
  • Все бисфосфонаты связаны с некоторыми скелетно-мышечными болями и болями в суставах неясной этиологии, которые иногда бывают сильными.
  • Существует вероятность почечной токсичности, и бисфосфонаты противопоказаны пациентам с расчетной СКФ <30–35 мл / мин.
  • Возможна гипокальциемия.
  • Остеонекроз челюсти (ONJ) – обычно следует за стоматологической процедурой, при которой обнажается кость (удаление зубов и имплантаты). Предполагается, что обнаженная кость инфицирована и умирает. ONJ чаще встречается у онкобольных с метастазами в костях, получающих препараты в высоких дозах. Это осложрение редко встречается у людей с остеопорозом, принимающих обычные дозы бисфосфонатов. Полоскания оральных антибиотиков и оральные системные антибиотики могут быть полезны для предотвращения этого редкого нежелательного явления, если риск особенно высок.
  • Атипичным переломом бедренной кости. Это необычные переломы, которые происходят в субвертельной бедренной области или поперек диафиза бедренной кости дистальнее малого вертела. Им часто предшествует боль в боковой части бедра или паха, которая может сохраняться в течение недель, месяцев или даже лет до перелома. Переломы возникают при незначительной травме, располагаются горизонтально с медиальным клювом и не оскольчатые. Общий риск кажется довольно низким, особенно по сравнению с количеством переломов бедра, спасенным этими методами лечения, но они часто требуют хирургической фиксации и трудно поддаются лечению. При появлении боли в бедрах или паху важно сразу провести рентгенографию (утолщение коркового слоя или даже стрессовый перелом), но чаще требуется МРТ или сканирование костей с технецием. Наличие аномалии требует как минимум периода измененной нагрузки и может потребовать профилактического стержня бедренной кости. Важно понимать, что они могут быть двусторонними (примерно в 50% случаев), и при обнаружении патологии следует проверить другое бедро. Неизвестно, смогут ли пациенты с этими атипичными переломами бедренной кости когда-либо снова получать антирезорбтивную терапию в будущем, но кажется разумным избегать их использования для большинства этих людей.
Механизм  действия бифосфонатов

Бисфосфонаты структурно родственны пирофосфатам, соединениям, которые включены в костный матрикс. Бисфосфонаты специфически нарушают функцию остеокластов и уменьшают количество остеокластов, частично за счет индукции апоптоза.

Ингибируют пренилирование белка – этот эффект нарушает внутриклеточный трафик белков и в конечном итоге может привести к апоптозу. Некоторые бисфосфонаты очень долго удерживаются в скелете и могут оказывать долгосрочное действие. Последствия этого, если таковые имеются, неизвестны.

Кальцитонин

Кальцитонин – это полипептидный гормон, вырабатываемый щитовидной железой . Инъекционный кальцитонин вызывает небольшие приросты костной массы в поясничном отделе позвоночника. Однако сложность введения и частые реакции, включая тошноту и покраснение лица, ограничивают общее использование. Назальный спрей, содержащий кальцитонин (200 МЕ / сут), доступен для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Есть опасения по поводу риска рака. В общем похоже его не очень рекомендуют сегодня для остеопороза!

Деносумаб

Человеческое моноклональное антитело к RANKL, оно связывается с RANKL, подавляя его способность инициировать образование зрелых остеокластов из предшественников остеокластов и переносить зрелые остеокласты на поверхность кости и инициировать резорбцию кости. Деносумаб также играет роль в снижении выживаемости остеокластов. Благодаря этому действию на остеокласт деносумаб вызывает сильное антирезорбтивное действие, что оценивается биохимически и гистоморфометрически.

Вводится дважды в год подкожно, увеличивает BMD в позвоночнике, бедре и предплечье и уменьшает переломы позвонков, бедра и непозвоночных переломов в течение 3-летнего периода. Одобрен для лечения женщин в постменопаузе с высоким риском остеопоротических переломов, в том числе с переломами в анамнезе или множественными факторами риска переломов. 

Деносумаб также одобрен для лечения остеопороза у мужчин с высоким риском переломов, женщин с раком груди на ингибиторах ароматазы и мужчин с раком простаты на лечении андрогенной депривации.

  • Может повышать риск остеохондроза и атипичных переломов бедренной кости, как и бисфосфонаты.
  • Может вызывать реакции гиперчувствительности, гипокальциемию и кожные реакции, включая дерматит, сыпь и экзему.
  • Есть синдром отмены

Анаболические агенты

Parathyroid Hormone

Эндогенный PTH – отвечает за гомеостаз кальция.  Легкий эндогенный гиперпаратиреоз связан с поддержанием массы губчатой ​​кости, но с потерей кортикальной кости, таким образом аналоги ПТГ могут увеличивать трабекулярную MBD. В основном упоминается Teriparatide.

 

Побочные эффекты терипаратида обычно незначительны и могут включать мышечную боль, слабость, головокружение, головную боль и тошноту. У пациентов, получавших терипаратид , были описаны редкие случаи остеосаркомы, соответствующие фоновой заболеваемости остеосаркомой у взрослых, но потом вроде как не подтвердилось.

Механизм действия
Экзогенно вводимый ПТГ, по-видимому, оказывает прямое действие на активность остеобластов, с биохимическими и гистоморфометрическими доказательствами образования кости de novo на ранней стадии в ответ на PTH, до активации резорбции кости. Впоследствии PTH активирует ремоделирование кости, но по-прежнему способствует формированию кости, а не резорбции кости. PTH, вводимый путем ежедневной инъекции, стимулирует рекрутирование и активность остеобластов за счет активации передачи сигналов Wnt. В отличие от всех других методов лечения, PTH вызывает истинное увеличение костной ткани и очевидное восстановление костной микроархитектуры

Абалопаратид

Абалопаратид представляет собой синтетический аналог человеческого пептида, родственного PTH (PTHrP). Отличается от аналогов меньшим резорбтивным эффектом.

Ромосозумаб

Гуманизированное антитело, которое блокирует выработку склеростина остеоцитами, что приводит к увеличению образования кости и снижению резорбции кости.
.

GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS

Остеопоротические переломы являются хорошо описанным следствием гиперкортизолизма, связанного с синдромом Кушинга. Однако терапевтическое использование глюкокортикоидов на сегодняшний день является наиболее распространенной формой индуцированного глюкокортикоидами остеопороза (GCIO).

Риск переломов зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что полностью безопасной дозы может не быть. Потеря костной массы происходит быстрее в первые месяцы лечения, а губчатая кость поражается сильнее, чем кортикальная кость. В результате было показано, что количество переломов увеличивается в течение 3 месяцев после лечения стероидами. Повышается риск перелома как осевого скелета, так и аппендикулярного скелета, включая риск перелома бедра. Потеря костной массы может происходить при любом способе введения стероидов, включая высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов и внутрисуставные инъекции.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Глюкокортикоиды увеличивают потерю костной массы за счет множества механизмов, включая
(1) ингибирование функции остеобластов и увеличение апоптоза остеобластов, что приводит к нарушению синтеза новой кости;
(2) стимуляция резорбции костной ткани, вероятно, как вторичный эффект;
(3) нарушение всасывания кальция через кишечник, вероятно, из-за эффекта, не зависящего от витамина D;
(4) увеличение потери кальция с мочой и, возможно, индукция некоторой степени вторичного гиперпаратиреоза;
(5) снижение уровня андрогенов надпочечников и подавление секреции эстрогенов и андрогенов яичниками и яичками
(6) индукция глюкокортикоидной миопатии, которая может усугубить влияние на гомеостаз скелета и кальция, а также увеличить риск падений.

ОЦЕНКА ПАЦИЕНТА

Всем пациентам, длительно принимающим (> 3 месяцев) глюкокортикоиды, следует измерить костную массу позвоночника и бедра с помощью DXA. Если можно измерить только один участок скелета, лучше всего оценить позвоночник у лиц моложе 60 лет и бедро у лиц старше 60 лет.

ПРОФИЛАКТИКА

Можно предотвратить потерю костной массы, вызванную глюкокортикоидами, и значительно снизить риск переломов. Стратегии должны включать использование самой низкой дозы глюкокортикоидов для лечения заболевания. При необходимости предпочтительны местный и ингаляционный пути введения. Важное значение имеет снижение факторов риска, включая отказ от курения, ограничение потребления алкоголя и, при необходимости, участие в упражнениях с отягощением. Все пациенты должны получать адекватное количество кальция и витамина D с пищей или с добавками.

ЛЕЧЕНИЕ

Некоторые бисфосфонаты ( алендронат , ризедронат и золедроновая кислота ) продемонстрировали в крупных клинических испытаниях снижение риска переломов у пациентов, получающих глюкокортикоиды, и одобрены FDA для лечения GCIO.

Терипаратид также одобрен для лечения остеопороза и более эффективен чем алендронат. Деносумаб так же рекомендован.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *