Chapter 403: Disorders of the Parathyroid Gland and Calcium Homeostasis

Hypercalcemia

90% всех случаев – это CANCER и hyperparathyroidism  

Parathyroid-Related
1. Primary hyperparathyroidism
2. Adenoma(s)
3. Multiple endocrine neoplasia
4. Carcinoma
5. Lithium therapy (вызывает гиперкальцемию у 10%)
6. Familial hypocalciuric hypercalcemia
Malignancy-Related
• Solid tumor with metastases (breast)
• Solid tumor with humoral mediation of hypercalcemia (lung, kidney)
• Hematologic malignancies (multiple myeloma, lymphoma, leukemia)
Vitamin D–Related
• Vitamin D intoxication
• ↑ 1,25(OH)2D; sarcoidosis and other granulomatous diseases
• ↑ 1,25(OH)2D; impaired 1,25(OH)2D metabolism due to 24-hydroxylase deficiency and inactivating mutations in the sodium-dependent phosphate co-transporters
Associated with High Bone Turnover
• Hyperthyroidism
• Immobilization
• Thiazides
• Vitamin A intoxication
• Fat necrosis
Associated with Renal Failure (Secondary)
• Severe secondary hyperparathyroidism
• Aluminum intoxication
• Milk-alkali syndrome

POINT

  • Если пациент бессимптомный, то это скорее всего PHT
  • Если гиперкальцемия больше года, то malignancy можно исключить.
  • Если на фоне рака, то обычно прогноз <6 месяцев, в диагностике может помочь  низкий или неопределяемый PTH, так как имеется PTHrP.
  • Если не то ни другое, то CRF или vitamin D action
  • Псевдо – если альбумин высокий! Повторный анализ
  • Симптомы появляются при 11.6–12.0 mg/dL (но иногда течение бессимптомное)
  • При уровне > 12.8 mg/dL начинается кальцификация
  • При уровне 14.8–18.0 mg/dL – состояние тяжелое вплоть до комы

PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM  (Adenoma, Multiple endocrine neoplasia, Carcinoma, Lithium therap)

 

Primary HPT is a generalized disorder of calcium, phosphate, and bone metabolism due to an increased secretion of PTH. The elevation of circulating hormone usually leads to hypercalcemia and hypophosphatemia.

Симптомы:

  • nephrolithiasis
  • peptic ulcers
  • mental changes
  • bone resorption (rare)

Renal failure (20%) возникает из-за

  • deposition of calcium in the renal parenchyma
  • recurrent nephrolithiasis – calcium oxalate or calcium phosphate

Поражение костей
Характерно- osteitis fibrosa cystica
Нервно-мышечная система
 

  • proximal muscle weakness
  • easy fatigability,
  • atrophy of muscles
  • complete regression of neuromuscular disease after surgical correction of the HPT.

Лечение

Хирургическое лечение предпочтительно, но при легких бессимптомных формах и пожилых может быть отречена
99mTc-сканирования с использованием Sestamibi перед операцией улучшает исходы
Снижение уровня кальция в сыворотке крови происходит в течение 24 часов после успешной операции; обычно содержание кальция в крови падает до низко-нормальных значений в течение 3-5 дней, пока оставшаяся ткань паращитовидных желез не возобновит полную секрецию гормонов.

Если развивается hypocalcemia то

  • muscle twitching,
  • anxiety,
  • Chvostek’s and Trousseau’s signs coupled with serum calcium consistently <2 mmol/L (8 mg/dL).

Лечение кальций IV если нет эффекта через несколько дней дают vitamin D analogue

Интоксикация витамином D

Возникает только при хроническом прием витамина D в 40–100 раз превышающий норму!  При этом обычно 25(OH)D (диагностический cutoff  > 100 нг / мл)  повышены, а  метаболит 1,25(OH)2D может быт в норме.  Гиперкальциемия обычно контролируется ограничением потребления кальция с пищей и должным вниманием к гидратации. Эти меры плюс прекращение приема витамина D обычно приводят к разрешению гиперкальциемии. Однако запасы витамина D в жире могут быть значительными, и интоксикация витамином D может сохраняться в течение недель после прекращения приема витамина D. Такие пациенты чувствительны к глюкокортикоидам, которые в дозах 100 мг / сут гидрокортизона или его эквивалента обычно возвращают уровни кальция в сыворотке к норме в течение нескольких дней; тяжелая интоксикация может потребовать интенсивной терапии.

Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания

У пациентов с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями, такими как туберкулез и грибковые инфекции, избыток 1,25 (OH) 2 D синтезируется в макрофагах или других клетках гранулем.  Макрофаги, полученные из гранулематозной ткани, конвертируют 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2 D с повышенной скоростью.  Уровни PTH обычно низкие, а уровни 1,25 (OH) 2 D повышены, но у некоторых пациентов могут сосуществовать первичный HPT и саркоидоз.

HYPERCALCEMIA ASSOCIATED WITH HIGH BONE TURNOVER

Гипертиреоз

До 20% пациентов с гипертиреозом имеют высокие, нормальные или слегка повышенные концентрации кальция в сыворотке; гиперкальциурия встречается еще чаще.

Иммобилизация

Иммобилизация – редкая причина гиперкальциемии у взрослых при отсутствии сопутствующего заболевания. Этот механизм, по-видимому, связан с диспропорцией между образованием кости и резорбцией кости; первое уменьшилось, а второе увеличилось.

Тиазиды

Назначение бензотиадиазинов (тиазидов) может вызвать гиперкальциемию у пациентов с высокой скоростью обновления костной ткани.

Интоксикация витамином А

Интоксикация витамином А – редкая причина гиперкальциемии и чаще всего побочный эффект диетического извращения нужна доза в 10–20 раз превышающая минимальную суточную потребность. Уровень кальция может быть повышен до 12–14 мг /дл.

Типичные признаки тяжелой гиперкальциемии включают усталость, анорексию и, в некоторых случаях, сильную боль в мышцах и костях. Предполагается, что избыточное потребление витамина А увеличивает резорбцию костей.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью

Тяжелая вторичная HPT

Патогенез сложный, обычно наблюдайся  увеличение продукции FGF23 остеоцитами и затем повышение уровня PTH.

У пациентов с вторичным HPT может развиться боль в костях, эктопический кальциноз и зуд. Заболевание костей, наблюдаемое у пациентов с вторичным  HPT и CKD, называется почечной остеодистрофией и влияет в первую очередь на обмен костной ткани. Однако остеомаляция также часто встречается и может быть связана с циркулирующими уровнями FGF23.

ЛЕЧЕНИЕ

Гиперкальциемия при вторичной ГПТ

Медикаментозная терапия включает снижение избыточного фосфата в крови путем ограничения количества фосфатов с пищей, использование неабсорбируемых фосфатсвязывающих средств и осторожное избирательное добавление кальцитриола (0,25–2 мкг / день) или родственных аналогов.

Иногда у пациентов развиваются тяжелые проявления, включая гиперкальциемию, зуд, экстраскелетные кальцификации и болезненность костей, несмотря на агрессивные медицинские усилия тогда может потребоваться удаление паратиреодиных желез.

 

General Approach to Hypercalcemic States

Легкая гиперкальциемия <12 мг /дл может купироваться гидратацией.

Более тяжелая гиперкальциемия (уровни 13–15 мг / дл) требует агрессивного лечения; выше этого уровня гиперкальциемия может быть опасной для жизни и требует экстренных мер (Таблица 403-4) .

При использовании комбинации подходов при тяжелой гиперкальциемии концентрация кальция в сыворотке может быть снижена на 3–9 мг / дл у большинства пациентов в течение 24–48.  Затем терапия может быть направлена ​​на основное заболевание – второй приоритет.

HYDRATION, INCREASED SALT INTAKE, MILD AND FORCED DIURESIS

Первый принцип лечения – восстановить нормальную гидроация. Многие пациенты с гиперкальциемией обезвоживаются из-за рвоты, недоедания и / или вызванных гиперкальциемией дефектов концентрирующей способности мочи. Возникающее в результате снижение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением почечного канальцевого клиренса натрия и кальция. Восстановление нормального объема  исправляет эти нарушения и увеличивает выведение кальция с мочой на 2,5–7,5 ммоль / день (100–300 мг / день). Увеличение экскреции натрия с мочой до 400–500 ммоль / сут работает лучше чем, чем простая регидратация. После достижения регидратации можно вводить физиологический раствор, фуросемид или этакриновую кислоту.

При угрожающих жизни обстоятельствах предыдущий подход можно применять более агрессивно, но доступность эффективных агентов, блокирующих резорбцию кости (таких как бисфосфонаты), снизила потребность в режимах экстремального диуреза ( Таблица 403-4 ). Истощение запасов калия и магния неизбежно, если не будут заменены; может развиться отек легких.  При нарушении функции почек может потребоваться диализ.

БИСФОСФОНАТЫ

Бисфосфонаты – мощными ингибитораы резорбции кости. Бисфосфонаты концентрируются в областях с высоким метаболизмом костной ткани, поглощаются и подавляют действие остеокластов; механизм действия сложен.

Использование IV в памидронате и zolendronate одобрено для лечения гиперкальциемии; от 30 до 90 мг памидроната , вводимого в виде однократной внутривенной дозы в течение нескольких часов, возвращает сывороточный кальций к норме в течение 24–48 часов с эффектом, который сохраняется в течение недель у 80–100% пациентов. Золендронат, вводимый в дозах 4 или 8 мг / 5-минутная инфузия, в прямом сравнении имеет более быстрый и устойчивый эффект, чем памидронат .

Эти препараты широко используются у онкологических больных. Абсолютное улучшение выживаемости отмечается, например, при применении памидроната и золендроната при множественной миеломе.

ДЭНОСУМАБ
Деносумаб – это новейшая антирезорбтивная терапия, одобренная для лечения гиперкальциемии. Это моноклональное антитело, которое связывается с активатором рецептора ядерного фактора-κB (RANKL) и предотвращает его связывание с рецептором RANK на предшественниках остеокластов и зрелых остеокластах. Подавление дифференцировки, активации и функции остеокластов приводит к снижению резорбции кости. Он оказывает сильное подавляющее действие на биохимические маркеры резорбции кости и является наиболее мощным антирезорбтивным агентом, доступным в настоящее время. Повторные дозы деносумаба , 120 мг, вводимые подкожно, могут быть эффективны у пациентов с гиперкальциемией злокачественной опухоли, которые утратили чувствительность к бисфосфонатам.

ДРУГИЕ ТЕРАПИИ
Кальцитонин действует в течение нескольких часов после его введения, главным образом через рецепторы на остеокластах, блокируя резорбцию кости. Кальцитонин после 24 часов использования больше не эффективен в снижении уровня кальция. Тахифилаксия, известное явление, связанное с этим препаратом, по-видимому, объясняет этот эффект, поскольку лекарство изначально часто оказывается эффективным. Следовательно, при угрожающей жизни гиперкальциемии кальцитонин можно эффективно использовать в течение первых 24 часов в сочетании с регидратацией и солевым диурезом, ожидая более устойчивых эффектов от одновременно вводимого бисфосфоната, такого как памидронат . Обычные дозы кальцитонина составляют 2-8 Ед / кг массы тела в / в, п / к или в / м каждые 6-12 часов. Пликамицин(ранее митрамицин), который ингибирует резорбцию костей, и нитрат галлия , который оказывает гипокальциемическое действие также за счет ингибирования резорбции костей, больше не используется из-за более совершенных альтернатив, таких как бисфосфонаты.

Глюкокортикоидыполезны, особенно при гиперкальциемии, осложняющей определенные злокачественные новообразования. Они увеличивают выведение кальция с мочой и снижают всасывание кальция в кишечнике при введении в фармакологических дозах, но они также вызывают отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых людей и у пациентов с первичным HPT глюкокортикоиды не увеличивают и не снижают концентрацию кальция в сыворотке. Однако у пациентов с гиперкальциемией из-за определенных остеолитических злокачественных новообразований глюкокортикоиды могут быть эффективными в результате противоопухолевого действия. Злокачественные новообразования, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, включают множественную миелому, лейкоз, болезнь Ходжкина, другие лимфомы и карциному груди, по крайней мере, на ранних стадиях заболевания. Глюкокортикоиды также эффективны при лечении гиперкальциемии, вызванной интоксикацией витамином D и саркоидозом. Глюкокортикоиды также полезны при редкой форме гиперкальциемии, которая теперь распознается при некоторых аутоиммунных заболеваниях, при которых инактивирующие антитела против рецептора имитируют FHH. Повышенный уровень ПТГ и кальция эффективно снижается глюкокортикоидами. Во всех предыдущих ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная доза глюкокортикоидов составляет 40–100 мг.преднизон (или его эквивалент) ежедневно в четыре приема. Побочные эффекты хронической терапии глюкокортикоидами могут быть допустимы при некоторых обстоятельствах.

Диализ часто является методом выбора при тяжелой гиперкальциемии, осложненной почечной недостаточностью, с которой трудно справиться с медицинской точки зрения. Перитонеальный диализ с использованием диализирующего раствора, не содержащего кальция, может удалить 5–12,5 ммоль (200–500 мг) кальция за 24–48 ч и снизить концентрацию кальция в сыворотке на 0,7–2,2 ммоль / л (3–9 мг / дл). Во время диализа теряется большое количество фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно падает, что потенциально усугубляет гиперкальциемию. Следовательно, концентрацию неорганического фосфата в сыворотке следует измерять после диализа, и при необходимости следует добавлять фосфатные добавки к диете или к диализирующим жидкостям.

Фосфатная терапия, перорально или внутривенно, при определенных обстоятельствах играет ограниченную роль (гл. 402) . Коррекция гипофосфатемии снижает концентрацию кальция в сыворотке за счет нескольких механизмов, включая обмен костной ткани / кальция. Обычное пероральное лечение – это 1–1,5 г фосфора в день в течение нескольких дней в разделенных дозах. Обычно считается, но не установлено, что токсичность не возникает, если терапия ограничивается восстановлением концентрации неорганического фосфата в сыворотке до нормального уровня.

Повышение концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы снижает уровень кальция в сыворотке, иногда резко. Внутривенное введение фосфата – одно из наиболее эффективных средств лечения тяжелой гиперкальциемии, но оно токсично и даже опасно (фатальная гипокальциемия). По этим причинам он используется редко и только у пациентов с тяжелой гиперкальциемией с сердечной или почечной недостаточностью, когда диализ, предпочтительная альтернатива, невозможен или недоступен.

РЕЗЮМЕ
Различные методы лечения гиперкальциемии перечислены в Таблице 403-4 . Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, уровня неорганического фосфата в сыворотке и функции почек, печени и костного мозга. Легкую гиперкальциемию (≤3 ммоль / л [12 мг / дл)] обычно можно контролировать путем гидратации. Тяжелая гиперкальциемия (≥3,7 ммоль / л [15 мг / дл]) требует быстрой коррекции. Следует вводить внутривенно памидронат , золендронат или деносумаб подкожно . Кроме того, в течение первых 24–48 часов следует проводить агрессивный натрий-кальциевый диурез с внутривенным введением физиологического раствора, а после регидратации – большие дозы фуросемида или этакриновой кислоты., но только при наличии соответствующего мониторинга и адекватной функции сердца и почек. К промежуточным степеням гиперкальциемии от 3 до 3,7 ммоль / л (от 12 до 15 мг / дл) следует подходить с интенсивной гидратацией, а затем выбирать наиболее подходящие для пациента комбинации, используемые с тяжелой гиперкальциемией.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *